Прошло десять лет после событий третьей части. Джейк Салли и Нейтири продолжают жить в гармонии с природой Пандоры, воспитывая детей и заботясь о своем племени. Однако вскоре выясняется, что земные корпорации нашли новый источник энергии на планете, способный решить энергетический кризис Земли. Цена же этому ресурсу — полное уничтожение экосистемы Пандоры.

Группа аватаров-землян вторгается на территорию Нави, угрожая разрушить баланс природы и привести к гибели всего живого. Противостояние принимает новую форму: вместо войны двух цивилизаций возникает конфликт внутри самой цивилизации Нави.

Салли и его союзники вынуждены отправиться в неизведанные уголки планеты, чтобы собрать древние артефакты, способные предотвратить катастрофу. Им предстоит пережить опасные путешествия, встретиться лицом к лицу с древними существами и принять непростое решение, которое повлияет на судьбу обеих планет.